t细胞是人体免疫防御的核心力量，专门负责识别和清除病毒等外来威胁。然而，随着年龄增长，这种抗病毒能力会出现显著衰退。研究表明，衰老过程会引发免疫系统的一系列改变，直接影响t细胞的功能状态。深入探究这一机制，不仅能够阐明老年人易感性增加的生物学基础，还将为开发新型免疫干预策略提供重要理论依据。

2025年3月6日，复旦大学附属中山医院研究团队在nature immunology（自然免疫）（if=27.7）杂志在线发表了题为a critical role of n4-acetylation of cytidine in mrna by nat10 in t cell expansion and antiviral immunity（nat10介导mrna胞苷的n4-乙酰化在t细胞扩增和抗病毒免疫中起着关键作用）的研究论文，揭示了nat10介导的ac4c修饰通过增强myc mrna稳定性，促进t细胞增殖, 从而维持其正常的抗病毒功能。此外，研究发现随着年龄增长，t细胞中的nat10和myc水平的降低与抗病毒能力减弱密切相关，提示ac4c修饰可能成为改善老年人群t细胞增殖潜力和抗病毒效能的新靶点，为基于t细胞的免疫治疗提供了新的研究方向。

研究发现，在t细胞活化过程中nat10蛋白水平及其所介导的ac4c修饰水平显著上调，进一步发现tcr/c-jun信号通路在nat10调控中起到了关键作用。随后，研究团队构建了在t细胞特异性敲除nat10的基因缺陷小鼠（cko小鼠），发现cko小鼠外周t细胞数量显著减少，且存在明显的增殖受限及凋亡增加的现象。通过rna-seq与ac4c-rip-seq联合分析，研究人员发现nat10缺失导致t细胞中myc mrna ac4c修饰水平显著下降，进而加速其降解速率，导致myc蛋白水平显著降低。t细胞激活大量增殖对机体应对病毒感染至关重要，研究人员进一步构造了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lcmv）急性感染小鼠模型，发现cko小鼠抗病毒能力存在显著缺陷，提示nat10/myc轴在t细胞抗病毒中发挥重要作用。

此外，基于课题组前期的研究，研究人员还发现t细胞中均存在着年龄相关的nat10表达差异，衰老人群的t细胞中，nat10和myc蛋白水平下降，导致细胞增殖受阻，这在一定程度上加剧了衰老人群的抗病毒能力下降。通过回补myc能够一定程度上恢复衰老t细胞的增殖潜力及抗病毒能力，表明nat10/myc或可成为调节衰老个体抗病毒能力的新靶点。

示意图. nat10介导的ac4c修饰通过稳定myc mrna促进t细胞增殖，维持正常的抗病毒功能

武多娇团队自2016年起开始从事免疫代谢相关的基础和临床研究，聚焦t细胞免疫代谢调控机制及干预靶点的研究；在包括nature immunology、immunity等学术期刊上发表sci论文70余篇，作为课题负责人获十余项国自然、省部级等课题资助。复旦大学附属中山医院研究生孙璐、上海交通大学附属新华医院李晓炎医生、复旦大学附属中山医院徐斐翔医生为本论文的共同第一作者；复旦大学附属中山医院武多娇研究员为论文的最后通信作者，复旦大学附属金山医院程舟礼助理研究员、复旦大学附属中山医院宋振举教授、上海第六人民医院陆炎研究员为共同通讯作者。

上观号作者：复旦大学附属中山医院