近日，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队通过对818例健康对照、临床前阿尔茨海默病（ad）、ad源性轻度认知障碍（mci）、ad源性痴呆、血管性痴呆（vd）、行为变异性额颞叶痴呆(bvftd)、路易体痴呆(dlb)、后皮质萎缩(pca)、原发性进行性失语(ppa)、进行性核上性麻痹(psp)、多系统萎缩(msa)、帕金森病(pd)、肌萎缩侧索硬化(als)和脊髓小脑共济失调(sca)等ad不同临床阶段和亚型及各种不同痴呆和神经退行性疾病的大规模横断面和纵向人群分析研究发现，血浆神经胶质纤维酸性蛋白(gfap)从ad临床前阶段就已经显著升高，能够准确识别不同临床阶段ad和鉴别ad痴呆与非ad痴呆，且可用于预测ad临床进展，是ad早期诊断和发病预测的潜在新生物标志物。
相关成果近期以plasma glial fibrillary acidic protein in the alzheimer disease continuum: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, and prediction of clinical progression（《血浆胶质纤维酸性蛋白在阿尔茨海默病连续谱中的诊断应用：与其他生物标志物关系、鉴别诊断和临床进展预测》）为题，发表于检验医学领域排名第一的国际学术期刊clinical chemistry（《临床化学》）（if: 12.1）。
随着全球老龄化进程的加剧和人类寿命的延长，阿尔茨海默病（ad）已成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后第三位严重危害老年人群健康的重大疾病，给患者、家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。ad患者出现临床症状前存在数十年的隐匿期，如果能在临床前阶段通过检测手段早期诊断ad患者，就有望做到早识别、早干预、延缓ad进展。
无症状期ad早期诊断一直是医疗界的一大难题，由于缺乏特异敏感的早期诊断方式及标准，患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程往往已发展至中晚期。虽然β-淀粉样蛋白(aβ)正电子发射断层扫描(pet)（aβ-pet）显像、tau-pet显像以及脑脊液aβ和tau的检测是目前最有前景的早期检测工具，但腰穿检查是有创的，pet检查价格昂贵，相关技术的临床实施也受到场地等限制，难以普及。寻找方便、无创、可靠的外周血ad标志物将有助于突破这一瓶颈。
图1. 各血浆生物标志物与ad脑脊液
和pet显像aβ和tau病理的关系
研究全面比较了血浆aβ42/aβ40、aβ42、aβ40、p-tau181、nfl和gfap五种外周血浆生物标志物在ad全病程中的变化情况及识别ad病理的能力，发现血浆gfap最先发生变化。gfap早在临床前阶段aβ病理出现时就已经显著升高，随着疾病进展，当tau病理和认知损伤出现后，该蛋白含量逐渐上升，直至ad痴呆阶段达到最高水平。紧随其后变化的是血浆p-tau181，相比之下，血浆nfl、aβ42/aβ40、aβ42和aβ40在ad全病程中的变化不太明显。血浆gfap和p-tau181均与ad脑脊液和pet核心生物标志物密切相关。在识别aβ病理方面，血浆gfap的诊断性能优于血浆ptau181、nfl、aβ42/40、aβ42和aβ40。
郁金泰教授研究团队进一步研究发现，与认知正常、轻度认知障碍（mci）和非ad痴呆人群相比，ad痴呆患者的血浆gfap水平显著升高。血浆gfap可以准确识别临床前ad、ad源性mci、ad痴呆阶段，且可以有效鉴别ad痴呆与其他神经退行性疾病，包括血管性痴呆、额颞叶痴呆等不同类型痴呆及帕金森病、进行性核上性凝视麻痹、多系统萎缩等神经退行性疾病，其诊断准确性高，auc值均可达0.85以上。值得关注的是，与未转化为ad痴呆的受试者相比，转化为ad痴呆的受试者在基线时表现出更高的血浆gfap水平。利用纵向随访数据，研究还发现较高水平的血浆gfap与认知能力下降密切相关，可以显著增加ad临床转化风险，提示血浆gfap在预测ad进展方面具有一定临床价值。
图2. 血浆gfap在ad早期诊断与预测中的应用
综上，本研究揭示了血浆gfap作为ad早期诊断和预测标志物的潜力，该标志物反映了胶质细胞活化的过程，可能是一种用于无症状期ad早期诊断非常重要的检测指标。该研究成果将有利于今后临床试验和临床实践中使用血液ad生物标志物这一方便的检测手段来识别无症状期ad患者，亦可以用于ad的鉴别诊断，为实现ad快速、精准早期诊断以及大规模老年人ad早期筛查提供了新的无创生物学标志！
参考文献：
1. plasma glial fibrillary acidic protein in the alzheimer disease continuum: relationship to other biomarkers, differential diagnosis and prediction of clinical progression. clin chem, 2023 mar 2;hvad018. doi: 10.1093/clinchem/hvad018.
上观号作者：复旦大学附属华山医院