2月24日，中国工程院院士陈薇团队领衔与康希诺生物股份公司联合研发的我国重组新冠疫苗（腺病毒载体）附条件上市申请获国家药监局受理。截至目前，我国已批准2款新冠疫苗附条件上市，应急批准5条技术线路共16个疫苗品种开展临床试验，有6个疫苗品种已开展ⅲ期临床试验。

国内新冠病毒疫苗5条技术路线中，灭活疫苗处于第一梯队，腺病毒载体疫苗也紧随其后，而在海外大放异彩的mrna疫苗在国内投入力度和研发进度则差距很大。

去年，6月25日，苏州艾博生物、军科院和云南沃森生物合作研发的新冠疫苗 arcov 正式进入临床试验，成为我国首个进入临床的新冠mrna 疫苗；此前备受关注的斯微生物也于今年1月获批临床试验；复星医药引进的德国biontech的mrna疫苗正在进行桥接实验。

是谁阻挡了国产mrna新冠疫苗的步伐？

国内mrna药物先行者

1月底，记者走进位于金桥的斯微生物，恰巧当天公司全体员工在拍集体照。一眼望去，都是80后、90后等非常年轻的面孔，恰如mrna疫苗这个行业。

去年新冠疫情刚暴发，斯微生物立即行动相关研发，并称“完成大规模预防性的疫苗样品生产、制备只需要短短的40天。”

宣言一出，压力备至。从技术到现实应用，从来都不是一片坦途。预想中的“绿色通道”并没有到来，反而临床批件迟迟未至。为了验证这一全新疫苗的安全性，临床前动物实验做了一批又一批，反而让另一家国产mrna疫苗“抢先”注册临床。

某种程度上，“斯微生物们”过于乐观估计了疫苗研发的难度，以及国内监管体系对新技术的接受程度。

作为国内成立最早的mrna药物领域企业，斯微生物最早也始终看好mrna药物对肿瘤治疗的前景。

早在2011年，从美国德州大学安德森癌症中心获得博士学位、并在美国罗斯维尔癌症中心担任助理教授的李航文就对mrna领域产生了浓厚的兴趣，并结识了沈海法教授和唐定国教授，志同道合的他们共同开展了各自领域的相关研究。其中，唐定国是肿瘤干细胞及mirna领域的专家，沈海法是药物递送领域的专家。

当时莫德纳才刚刚起步，拜恩泰科还不为人知。

2015年，沈海法所在实验室的mrna肿瘤疫苗的初步动物实验数据出炉，小鼠实验成果喜人，一下子点燃了3位科学家对mrna市场的热情。彼时，国内mrna技术平台几近空白。

2016年5月，李航文三人在张江成立斯微生物，孤独地走在mrna这条全新的道路上。

递送核心技术的专利隐患

相比传统疫苗，mrna疫苗具有研发周期短、免疫应答时间长、生产周期短（40天）等优势。和dna疫苗相比，mrna疫苗既有能够表达胞内抗原的优点，还克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有整合到宿主dna的风险。

但同时，mrna疫苗一直以来还存在很多的技术难题，最大的难题就是稳定性较差、容易被降解。

由于人体内存在rna酶，裸露的mrna直接进入体内极易被降解，无法进入细胞作用到人体。这就需要一层“铠甲”将mrna保护起来，护送其进入细胞后再准确地释放出来。因此，mrna疫苗领域除序列修饰外，最核心的技术壁垒就是有效安全的递送系统。

“如果没有自主专利的递送系统，你就没办法做这个行业。”斯微生物首席运营官张继国向记者表示。

之所以得出这一判断，一方面是因为失败的递送系统可能会激活强烈的炎症反应和肝毒性，其安全性直接决定产品的成败，另一方面是基于国际上并不鲜见的递送系统专利纠纷。

当前，国际主流的递送系统是脂质体纳米颗粒递送技术（lnp），这也是目前在核酸药物领域应用比较广泛的递送技术类型。莫德纳、拜恩泰科和curevac均采用这一技术类型。

但lnp技术最大的专利掌握在加拿大公司arbutus的手里，其高筑专利护城河的同时，也让莫德纳等公司走在风口浪尖。

去年7月，正在全力开发新冠疫苗的莫德纳深陷专利纠纷，该疫苗当时即将进入iii期临床试验，但该疫苗中使用的lnp 递送系统却被指侵犯专利权。莫德纳曾先后4次从获得arbutus授权的另一家技术公司手里取得lnp技术的使用资格，却被arbutus指控转授不合法，这让莫德纳陷入了困境。

此后，莫德纳宣称研发了自己的lnp技术，但arbutus并不买账。最终莫德纳对该技术的专利主张被驳回。

所幸，莫德纳新冠疫苗的iii期临床试验得以正常进行，但其与arbutus之间的专利纠纷仍在继续。

“没有专利的企业是很难走出国门的，而且未来公司一旦想要上市，递送系统的专利问题就会成为致命伤。”张继国表示，从成立之初，斯微生物就考虑到了这一问题，并提前开始布局。

斯微生物采用的是联合创始人沈海法研发、具有自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（lpp）。据称，相比一代的lnp递送技术，lpp更能够增强mrna的稳定性。

“我们应该是世界上最好的递送平台之一。”通常的纳米脂质体递送系统，是直接用脂质体包裹mrna，形成单层的颗粒结构。而斯微生物的lpp技术首先利用高分子材料形成一个内核包裹mrna，外层再包裹脂质体，形成双层的结构，比单层结构更加结实，同时解离的过程较为缓慢，可以达成缓释的效果。“就像是一层鸡蛋壳，包裹住蛋黄。”经过lpp包裹的ｍrna疫苗能引起更强，更高效，更具特异性的免疫反应。

2017年7月，经过与沈海法所在的康奈尔大学休斯顿卫理公会医院协商，斯微生物正式获得沈海法教授发明的mrna递送技术相关专利的全球独家授权。

技术路线还需进一步完善

针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mrna疫苗，是斯微生物的第一个产品管线。

该产品是一款个性化mrna肿瘤疫苗。通过全外显子测序及转录组测序，预测出患者的新抗原情况，根据每个患者的具体情况制作肿瘤疫苗。肿瘤疫苗通过皮下注射给药，安全递送到患者体内，并进行后续的免疫过程。2020年已进行胃肠道肿瘤、肺癌、黑色素瘤相关产品的临床申报。

新冠疫情的到来，让包括斯微生物在内几乎所有的mrna领域企业将目光从肿瘤免疫转到新冠病毒。

去年1月，由同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微生物合作的“mrna候选疫苗的研发工作技术路线”，从327个紧急申报的项目中脱颖而出，获得了科技部科技攻关应急专项。2月7日，经过紧张的合成和制备，12个高纯度mrna疫苗抗原完成动物实验验证。他们是国内最先完成小样制备的团队之一。

经过几天的动物实验，一个最好的结果在2月18日23时让整个团队毫无睡意，候选mrna疫苗中的一个激发出的抗体显现出了更高的滴度，这意味着漫长的疫苗研发路程中他们又前进了一步。

“最近我们在进行临床前的必要实验，如果一切顺利的话，4月15日将申报临床。”李航文说，安全、有效、可供是疫苗研发上市的准则。

此后，斯微生物的mrna疫苗开始了长达大半年的临床前安全性验证。期间，成立于2019年的苏州艾博生物mrna新冠疫苗率先获批临床。

“创新技术从来都不是一蹴而就的，斯微生物这么多年的技术积累和验证，终究厚积薄发，这是国内其他mrna领域企业不具备的优势。”张继国说。

比如脂质体纳米颗粒的大小应该做多大，就是一门科学的艺术。如果颗粒太小，包裹mrna的纳米颗粒会进入血液，在肝脏部位蓄积，可能引发肝脏毒性；如果过大，会影响其进入细胞的效率。经过多年探索，斯微生物将颗粒大小选定在100-200纳米之间。“这么大小的颗粒基本不会入血，90%以上就会在注射部位被吸收，不会引发肝脏毒性。”张继国说，这也是国际主流的脂质体纳米颗粒尺径大小。

关于mrna疫苗的存储，-80℃的条件对于全球冷链运输来说挑战极大。而斯微生物目前可以做到-20℃保存半个月，张继国表示，未来随着工艺改进，有望可以达到2-8℃长期储存。

此外，关于注射方式，此前斯微生物也曾验证过静脉递送mrna药物的方式，但也会在肝脏蓄积，同时想要发挥作用就需要更大剂量，所以这类药的窗口期都很短。最终，斯微选定疫苗皮下给药的方式，相对安全，且疫苗主要发挥“点火”作用，在于激发免疫系统，剂量不需要太大。

完美应急疫苗，还是“催熟”的技术？

“在业内，以流感疫苗为代表的灭活疫苗有效率普遍在50-60%，这是一个共识，而mrna疫苗有效率可达到90%左右。”张继国直言不讳，“灭活疫苗和mrna疫苗没有可比性，当mrna疫苗成熟后，没有人会去打灭活疫苗。”

在他看来，mrna疫苗是对灭活疫苗的“降维”打击，“是颠覆性的疫苗技术”。

事实上，关于mrna疫苗和灭活疫苗之争，已经发酵非常之久，甚至上升到阴谋论。

和传统疫苗（减毒病原体、灭活病原体或蛋白质亚基）不同，mrna疫苗相当于为免疫系统提供一个蓝图，也就是说mrna编码了蛋白质抗原，由宿主细胞生产这种抗原，并诱导免疫反应。“相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，引起机体免疫反应。而传统疫苗则直接把病毒株本身或蛋白质抗原杀死、打残，扔进人体，让免疫细胞识别。”

当前，新冠病毒变异使得全球疫苗面临大考，也给全体免疫的梦想打上问号。面对变异，相比之下，mrna疫苗更具优势。

传统的疫苗通常只诱导产生中和抗体，此前已有实验验证，新冠南非株变种使得中和抗体活性大幅减弱。而mrna疫苗的优势是还可以诱导产生细胞免疫反应。拜恩泰科公司此前表示，“mrna具有高度免疫原性，可以诱导产生中和抗体以及t细胞免疫双重机制。”

即使是病毒变异，使得一部分中和抗体（体液免疫）的保护效力减弱，尤其是腺病毒载体疫苗和mrna疫苗，还能引起强烈的细胞免疫应答，从而发挥更强的保护效果，而不会影响细胞免疫的保护作用。

即使新冠病毒变异使得所有疫苗效果都大打折扣，mrna疫苗的重新开发也更有效率。

传统的疫苗路线通常要在体外环境中培养病毒，依赖细胞扩增的过程，需要更长的制备时间。同时，灭活疫苗需要在p3实验室里进行，面临生物安全性问题；而mrna疫苗只需要利用病毒的基因序列合成相关序列的mrna，从而先期合成更快。

并且，mrna疫苗产能很高。“与以往的生物疫苗制备不同，它的生产过程是一种线性放大。”张继国说，一个2.5l的生物发酵罐就可以达到1000万只疫苗的产能，其量产速度可以与化学药品媲美。

总而言之，mrna研发时间短，生产成本低，量产快；基本上随用随制，同时刺激先天免疫和后天免疫，免疫反应强烈。

这克服了传统疫苗的弊端，像新冠这样的全球性公共卫生事件，mrna疫苗显然更合适。

张继国有一个担忧，不久之后，欧美等地区实现mrna疫苗全覆盖后，为了经济复苏，打开国门是迟早的事。而中国灭活疫苗50%左右的有效率，即使全民接种了，是否有打开国门的信心？海外贸易能否重启？尤其是新冠疫苗当前特有的政治产品属性，使得其公平市场交易变成奢望的情况下。

至于mrna疫苗备受质疑的安全性，张继国觉得，新冠疫情就是一盏聚光灯，在数千万接种的数据面前，安全与否终会见分晓。

不可否认的是，欧美mrna新技术正处于风口浪尖，尚未经过大规模临床验证，也从未在人群中广泛接种。企业急于验证其技术路线的有效性、安全性，疫情的到来，使得企业快速相应，如火如荼的大规模临床试验给了mrna疫苗快速验证和改进的契机。这背后，有资本的追逐，也有赖于该技术领域科研人员的多年积累。

灭活疫苗虽然技术简单，但需要建高等级的生产基地，投入大，收益少，不是热钱追逐的范畴，因而欧美进度很慢，并不受“待见”。

而中国不但最先筛选到病毒株，还有非常丰富的灭活疫苗开发经验，以及强大的基建能力和效率，在国家力量的推动，因而进度一马当先。

有不愿透露姓名、曾参与过流感疫苗开发的专家对记者表示，中国灭活疫苗最先上市，有其合理性，但就技术发展的角度而言，mrna疫苗虽然还未完全成熟，但毫无疑问是颠覆性的疫苗技术。

斯微生物相关人士也坦言，其新冠疫苗距离成熟应用还有一些问题需要解决。mrna会引起人体免疫系统过度反应，从而带来无法预估的风险；外源mrna的递送和蛋白翻译效率等难题一直未能得到很好的解决，导致这个领域始终无法“破圈”进入主流视野。

而疫情的出现，正在加速mrna疫苗的成熟过程。

上观号作者：上海科协